Реакція на лікарські препарати, схильність до алкоголізму та спадкові хвороби – що закладено в генах?
Гульнара Святова ФОТО: особистий архів
Чи є у казахів ген ожиріння? Чи можна бути на 4% скандинавом, а на 15% – в'єтнамцем? І як узагалі вивчають гени людини? Forbes.kz поставив ці питання казахстанському генетику Гульнарі Святовій.
Окрім інших посад та регалій (доктор медичних наук, професор, президент Асоціації медичних генетиків Казахстану, президент Євразійської асоціації медичних генетиків), Гульнара Салаватівна є керівником Республіканської медико-генетичної консультації Наукового центру акушерства, гінекології та перинатології. Цей центр брав участь у масштабному генетичному дослідженні, і тепер учені мають біобанк і геномну базу з 10 тисяч секвенованих («розшифрованих») геномів казахів. Секвенування, якщо говорити дуже спрощено, – визначення порядку елементів (їх називають нуклеотидами) в ДНК, як би розшифровка генів.
Що секвенування геномів казахів дало науці і що простій людині, Гульнара Святова пояснила в інтерв'ю.
Вчений із Казахстану став членом редколегії провідного світового наукового журналу з математики
F: Гульнара Салаватівно, що таке секвенування геному і навіщо воно потрібне?
– Секвенування – назва багатьох методів, які дозволяють вважати генетичну інформацію з ДНК та встановити послідовність нуклеотидів у молекулі ДНК.
Найпростіший метод секвенування – це секвенування одного гена. Його виробляють, коли, наприклад, точно відома хвороба та ген, мутація в якому її викликає.Припустимо, при фенілкетонурії відбувається мутація в гені фенілаланін дегідрогенази (Організм не може розщеплювати одну з речовин, що надходять з їжею, – фенілаланін, через це у хворого накопичуються небезпечні сполуки, які отруюють нервову систему – F). Ми зчитуємо нуклеотиди в одному гені та визначаємо мутації.
Друге за складністю — секвенування панелі генів: коли ми знаємо, що захворювання відноситься, скажімо, до порушень обміну, але не знаємо, яке саме (а цих захворювань більше 800).
Третє – секвенування екзома. Екзом – це певні ділянки хромосом, де знаходяться гени.
Четверте – секвенування інтрону. В екзомах знаходяться гени, а в інтронах – поліморфізми, які схильні до захворювань.
І п'ятий, улюблений метод у нас у Казахстані – секвенування геному. Такий метод повинен використовуватися для діагностики в окремих випадках, так як дає дуже багато інформації, де справжня причина хвороби може загубитися.
Наголошую, призначати будь-який генетичний аналіз може лише лікар-генетик. По клінічній картині генетик або ставить пацієнту попередній діагноз, або припускає, до якої групи захворювань він належить, і призначає виправданий метод секвенування.
F: Ви займалися вивченням геному у рамках міжнародного проекту. Як це відбувалося?
Чому фармкомпанії вкладають мільярди у редагування геному
– На базі Наукового центру акушерства, гінекології та перинатології було створено біобанк ДНК, який ми назвали «Мірас». Ця геномна база розроблена в рамках міжнародного проекту «Гени схильності до прееклампсії у центральноазіатській та європейській популяціях».Прееклампсія – найважче ускладнення вагітності, основна причина материнської та дитячої захворюваності та смертності, проблема для всього світу.
У цьому проекті об'єдналися 12 міжнародних геномних центрів, найвідоміших. Досі не вірю, що ми туди потрапили! Завдяки цьому проекту наш «Мірас» налічує 10 тисяч зразків ДНК казахів, із них 3600 — своєрідна контрольна група. І на кожного з 3600 є інформація на 2,5 млн. поліморфізмів. Це означає, що всі дані, про які ми говоримо, доведені, мають наукову основу, пройшли всі види контролю та є справді достовірними.
F: Але чи є сенс вивчати геном певного етносу? Адже навряд чи існує якийсь чистокровний представник.
– Звісно, таких представників насправді немає, але вивчати генетику етносу треба обов'язково. Навіщо? Щоб знати генетичну ситуацію, генетичну основу для більш високих або нижчих частот спадкових хвороб та генів схильності до захворювань, таких як рак, серцево-судинні захворювання, цукровий діабет та ін.
Кожен етнос через історичні, географічні умови, міграції, певну систему шлюбів накопичує специфічний генофонд зі своєю частотою мутацій і поліморфізмів. Але якщо у казахів часто зустрічаються якісь генотипи, це не означає, що вони не зустрічаються у росіян чи африканців. Зустрічаються, але з іншою частотою.
Наприклад, казахи були кочівниками, у нас не віталися кровно-родинні шлюби, і тому ми не накопичували специфічні мутації чи поліморфізми, які схильні до певних захворювань.А те, що Казахстан перебуває між Європою та Азією, визначило, що з більшості мутацій казахи мають проміжні частоти.
Ми аналізуємо інформацію та виявляємо специфічні генетичні маркери для ризику захворювання, а також протективні маркери, які захищають нас. Це дає можливість прогнозувати захворювання заздалегідь, до його клінічних проявів. У нас система охорони здоров'я з її диспансеризацією та профоглядами спрямована на те, щоб виявити зміни в організмі — в аналізах чи знімках. Але це вже пізно, захворювання вже є, і можна тільки вжити заходів, щоб хвороба не призвела до смерті або не дала важких ускладнень. А ми, генетики, аналізуючи генотипи, даємо можливість задовго до початку хвороби прогнозувати її розвиток і дійсно вжити ефективних заходів – за способом життя, харчування, регулярності обстежень. Навіть якщо ми не зможемо запобігти розвитку захворювання, воно з'явиться пізніше або буде протікати не так важко. Це важлива відмінність генетичних маркерів від тих маркерів, які використовує система охорони здоров'я.
F: Як ви ставитеся до «ДНК-тестів», де в результатах пишуть, наприклад, що людина на 17% – македонець, на 3% – данець тощо?
– Ми називаємо це розважальна генетика: аналізи на етнічну приналежність, на геніальність дитини чи здібності до якогось виду спорту. Це не має відношення до науки та відволікає від справжніх проблем, які потрібно вирішувати, та вирішувати на державному рівні.
У нас стільки проблем із нашим генофондом! Наприклад, із реакцією на лікарські препарати.Існують гени, сімейство цитохромів, які відповідають за виведення ксенобіотиків – чужорідних для організму речовин, до них належать і ліки. Залежно від генотипів усі люди поділяються на три типи: повільні метаболізатори (повільно всмоктують, повільно виводять ксенобіотики з організму), швидкі метаболізатори (швидко всмоктують, швидко виводять) та нормальні метаболізатори.
У повільних метаболізаторів накопичується на 30-60% більше лікарських речовин в організмі, що призводить до небажаних реакцій та ускладнень. Для таких пацієнтів доза препаратів повинна бути на 30-70% нижчою за стандартну.
У швидких метаболізаторів речовини швидко виводяться і не встигає накопичуватися лікувальна концентрація, тому доза лікарського препарату, що рекомендується, повинна бути 135-180% від стандартної.
Але в Казахстані ніде, у жодних протоколах чи формулярах це не прописано. Наприклад, хворим на шизофренію роками призначають антипсихотики, але при цьому один пацієнт загальмований, а інший при такій же дозі агресивний.
До 2035 року втрати світової економіки від надмірної ваги населення перевищать $4 трлн.
F: І що з'ясувалося з вашої геномної бази з метаболізму ліків?
– Нормальні метаболізатори зазвичай становлять від 80 до 90%, але не у казахів. У нас повільних метаболізаторів дуже багато – 16%, це вдвічі вище, ніж у європейських популяцій, і втричі вище, ніж у деяких азійських популяцій. Нормальних метаболізаторів у нас достовірно менше, ніж у інших популяціях, і це потрібно враховувати!
На основі дослідження ми сформували національну панель фармако-генетичного тестування, куди входить аналіз на тип метаболізатора та пропонуємо її впровадити.
F: Що ми про хвороби та про хвороби, давайте поговоримо про щось позитивне, наприклад про їжу. Вивчення геному може дати якісь дані для рекомендацій щодо харчування, способу життя представників народу? Чи є якісь особливості у казахів щодо цього?
– У нас було спільне з Актюбінським медуніверситетом наукове дослідження щодо ожиріння, ми вивчали гени схильності до підвищення індексу маси тіла у казахів. По геномної основі відібрали сім найбільш значних поліморфізмів у п'яти генах, перевірили з контролю. Виявилося, що казахи займають проміжне положення між описаними у проекті 1000 геномів популяцій Європи та Азії. Ми маємо більш низьку схильність до ожиріння порівняно з європейцями, але більш значущу порівняно з корінним населенням Східної та Південної Азії.
Але є й погана новина: ми виявили поліморфізм, тобто несприятливий генотип у 27% казахів, що набагато вище, ніж у вивченої тисячі геномів по всьому світу. Цей ген виявляє свою активність у тканинах мозку та відповідає за транспорт білків, які регулюють апетит. За рахунок цього майже третина казахів насичуються пізніше, ніж представники інших етносів, і саме цей фактор є провідним у розвитку ожиріння у казахів.
F: А що щодо схильності до алкоголізму?
– Казахи роблять низький генетичний внесок у розвиток алкоголізму. У нас фермент – алкогольдегідрогеназа – працює краще, ніж у азіатів, але гірше, ніж у європейців. Так, у Східній Азії цей поліморфізм виявлено у 17,4%, у Японії – у 24%, тому вони так швидко п'яніють.
Але ж нами — про щастя! – Виявлено протективний генотип, тобто генотип, який захищає казахів від розвитку алкоголізму.У носіїв цього генотипу ризик розвитку алкоголізму набагато нижчий. Частота носійства цього протективного алелю в казахській популяції склала 1,31%, що виявилося достовірно вище за аналогічні частоти у популяціях у африканців – 0,2% та американців – 0,3%.
Можу сказати, що загалом отримані нами результати дозволяють запропонувати нові напрями для діагностики та лікування, а також формування груп ризику з урахуванням етнічної належності пацієнтів.
Науковий проект є міждисциплінарним. Він знаходиться на стику таких наукових дисциплін як історія Казахстану та популяційна генетика. Наукова новизна проекту полягає у використанні методології популяційної генетики на дослідження суто історичних проблем походження казахських племен.
У другій половині 1990-х років почалися перші спроби наукових колективів зі збирання ДНК казахів та їхнього аналізу. При цьому головним недоліком цих досліджень є географічний підхід до вивчення. Цей підхід абсолютно ігнорував історичну інформацію про походження казахських племен. У результаті дослідженнях окремих популяцій одного-двох районів Казахстану робилися далекосяжні висновки у тому, що це казахи мають таку ж генетичну картину походження, як і досліджені популяції одного-двох районів Казахстану.
Тут слід зазначити, що, незважаючи на величезну кількість введених у науковий обіг казахських шежирів, а також на велику історіографічну традицію їх вивчення, так і не було поставлено методологічне питання поділу в шежирі її міфологічної та реально-історичної частин.
Якщо говорити про значущість проекту у національному та міжнародному масштабах, то тут можна виділити кілька аспектів:
Реалізація цього проекту фактично дозволить вирішити двовікову наукову дискусію істориків та етнологів щодо походження казахських пологів. За кожним казахським родом існує як мінімум 2-3 версії його походження (за племенем Аргін взагалі 14 версій). Генетичні факти тут дозволяють чітко науково відфільтрувати правдоподібні версії від генетично версій, що не підтвердилися.
Також виявлені наукові відкриття будуть представлені як у вузькому науковому співтоваристві англійською мовою (у наукових статтях), так і широкому загалу за допомогою монографії.
За допомогою реалізації цього проекту можна істотно збільшити наукове знання про етногенез казахів та генезу окремих казахських пологів.
Отримані результати матимуть великий вплив на історичну та генетичну науки.
Якщо говорити про принципову відмінність даного проекту від попередніх, варто зазначити, що генетичні дослідження поліморфзіму Y-хромосоми проводилися іншими групами генетиків і раніше, але в їх статтях майже завжди була історична складова, що часто призводило до невірних висновків. Наприклад, дослідники роду Керей у статті припустили, що Чингіз-хан був із роду Керей з урахуванням гіпотези у тому, що «зоряний кластер» — це «генетична спадщина Чингіз-хана», а сучасні казахські кереї ідентичні кереїтам 13 століття. Насправді повні сіквенси Y-хромосоми представників роду Керей і Чингізидів (нащадків Чингіз-хана, які мають чітко встановлені генеалогії) говорять про те, що ця версія не вірна.
Цей проект частково продовжує генетичні та історичні проекти, у яких брав участь автор.Але на відміну від попередніх проектів у цьому проекті історична та генетична складові зведені разом та представлені у рівних пропорціях.
Дослідження казахських шежирів історичними та генетичними методами. За допомогою аналізу цих джерел та генетичних результатів ми зможемо відповісти на питання походження більшості казахських племен. По кожному казахському племені існує від 2 до 20 версій походження цього племені. Генетичні дані дозволяють перевірити, яка версія є достовірною.
Буде здійснено прорив у розумінні походження певних казахських пологів. Буде перевірено різні історичні версії, а також перевірено достовірність Шежирі. Отримані результати можна буде застосовувати під час історичних реконструкцій та у питаннях походження того чи іншого казахського роду. Цільовими споживачами отриманих результатів є історики та люди, які займаються вивченням Шежире. Іншою цільовою групою є популяційні генетики, етнологи та етнографи. Цей проект зберігає великі можливості отримання проривних результатів і дуже вплине на розвиток етнології та історії в Казахстані. Буде вирішено багато наукових проблем походження казахських пологів. За допомогою аналізу Шежире та генетичних фактів буде встановлено ступінь достовірності шежирі. Також ми зможемо розділити міфологічні та реальні генеалогії. Ми зможемо зрозуміти є казахські племена союзами неспоріднених між собою кланів, або є колективом близьких і далеких родичів. Причому кожне плем'я буде розібране окремо.
Джунісова Зухра Маликівна
- Жабагін М., Балановська, Е., Сабітов, Ж. та ін. Connection of the Genetic, Cultural and Geographic Landscapes of Transoxiana //Scientific reports. 2017. Т. 7. №. 1. С. 3085.
- Pagani L. Sabitov, Ж. та ін. Genomic analyses information on migration events during the peopling of Eurasia //Nature. 2016. Т. 538. . 7624. С. 238-242.
- Балановскій О. Сабітов, Ж. та ін. Глибокі phylogenetic analysis of haplogroup G1 забезпечує вигадки з SNP і STR mutation rates на людях Y-chromosome і реveals migrations of Iranic speakers //PloS one. 2015. Т. 10. №. 4. С. e0122968.
- Кармін М. Сабітов, Ж. та ін. А останнє шампанське з Y chromosome diversity coincides with Global change in culture //Genome research. 2015. Т. 25. №. 4. С. 459-466.
- Юсупов Ю.М., Схаляхо Р.А., Агджоян А.Т., Асилгужин Р.Р., Рискулов Р.М., Сабітов Ж.М., Жабагін М.К., Богунов Ю.В., Дібірова Х . Д., Балановська О.В. ПОРІДНІ ОБ'ЄДНАННЯ ПІВНІЧНО-СХІДНИХ БАШКІР У СВІТЛІ ДАНИХ ГЕНОГЕОГРАФІЇ (ПО ПОЛІМОРФІЗМУ Y-ХРОМОСОМИ)//Вісник Академії наук Республіки Башкортостан. 2016. Т. 21. №4 (84). З. 16-25.
- Tarlykov P.V. Сабітов, Ж. та ін. Мітоchondrial і Y-chromosomal profile з Kazakh population з Казахстану East // Croatian medical journal. 2013. Т. 54. №. 1. С. 17-24.
- Схаляхо Р.А., Жабагін М.К., Юсупов Ю.М., Агджоян А.Т., Сабітов Ж.М., Гур'янов В.М., Балаганська О.А., Далімова Д.А., Давлетчурін Д .Х., Турдикулова Ш.У., Чухряєва М.І., Асилгужин Р.Р., Акільжанова А.Р., Балановський О.П., Балановська О.В. ГЕНОФОНД ТУРКМЕН КАРАКАЛПАКСТАНУ У КОНТЕКСТІ ПОПУЛЯЦІЙ ЦЕНТРАЛЬНОЇ АЗІЇ (ПОЛІМОРФІЗМ Y-ХРОМОСОМИ)//Вісник Московського університету. Серія 23 Антропологія. 2016. № 3. С. 86-96.
- Жабагін М.К., Сабітов Ж.М., Агджоян А.Т., Юсупов Ю.М., Богунов Ю.В., Лавряшина М.Б., Тажигулова І.М., Акільжанова А.Р., Жумадилов Ж. .Ш., Балановський О.П., Балановська Є.В. ГЕНЕЗА НАЙБІЛЬШОЇ РОДОПЛЕМЕННОЇ ГРУПИ КАЗАХІВ — АРГИНОВ — У КОНТЕКСТІ ПОПУЛЯЦІЙНОЇ ГЕНЕТИКИ//Вісник Московського університету. Серія 23 Антропологія. 2016. Т. 4. С. 59-68.
- Сабітов Ж.М. Джунісова З.М. Казахські шежирі як джерело з історії Золотої орди//XIII ФАІЗХАНІВСЬКІ ЧИТАННЯ. «Спадщина Золотої Орди у державності та культурних традиціях народів Євразії». Матеріали міжнародної науково-практичної конференції. М: ТОВ «Медіна», 2017. С. 160-166.
- Сабітов Ж.М. ПОПУЛЯЦІЙНО-ГЕНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ТЮРКСЬКИХ НАРОДІВ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ//Золотоординська цивілізація. 2016. № 9. С. 334-350.
2021 рік
Частину монографії (про шежир Старшого жуза) підготовлено. У цій частині монографії вивчені шежирі таких племен як Шанишкили, Канли, Сари-Уйсун, Шакшам, Албан, Суан, Жалаїр, Шапрашти, Ошакти, Дулат, Їсти, Сргели.
Також вивчені різні версії походження всіх перерахованих вище племен.
Було здійснено збір ДНК Старшого жузу. Було здійснено аналіз отриманих генетичних результатів повного сіквенсу Y-хромосоми. Виявлено загальні СНП-мутації для племен Старшого жузу, що належать до С2-старкластеру. Також знайдено загальнородові та приватні мутації для цих племен.
Результати аналізу відбито у частині монографії (про генетику Старшого жуза).
2022 рік
Підготовлені параграфи з шежиру таких родів як Конират, Аргін, Кіпчак. Щодо роду Конират можна відзначити виявлені нами такі наукові факти: Згідно з казахським шежиром родоначальником даного племені був Наганай.За генеалогічними розрахунками на підставі кількості поколінь із шежирі було виявлено те, що даний Наганай може бути ототожнений із золотоординським еміром Нангудаєм, який жив у 14 столітті. Генеалогічний вік Наганая збігається із віком Нангудая.
Щодо роду Аргін можна відзначити виявлені нами такі наукові факти: Згідно з шежир роду Аргін родоначальником даного племені були такі персони: Кодан, Акжол (Даїр-Ходжа), Кара-Ходжа. Згідно з легендами, записаними А.І. Левшиним Акжол був правителем, після смерті Урус-хана. Згідно з таким історичним джерелом як Маджму ат-таваріх, Акжол і Кара-ходжа були емірами, що жили наприкінці 14-ої половини 15 століття.
Щодо роду Кіпчак можна відзначити виявлені нами такі наукові факти:
Відповідно до шежиру кипчаків можна назвати дві постаті родоначальника: Кобланди та її предок Аккобек. Виявлено можливі хронологічні межі життя обох історичних персонажів. З приводу Ак кобека вивчено відомості арабських авторів 13 століття та сибірсько-татарський епос Ак кобек.
Виконано збір біологічних зразків у представників Середнього жузу (Аргін, Кіпчак, Найман, Конират, Уак, Керей) та Аксуйєк (Торе, Шкіра, Толенгут). З даних біологічних зразків виділено ДНК і підготовлено для повного сіквенсу Y-хромосоми. Виділення проводили за допомогою набору Wizard® Genomic DNA Purification Kit згідно з протоколом виробника Promega.
Зроблено якісний та кількісний вимір концентрації ДНК та біобанкування ДНК зразків. За допомогою спектрофотометра nanodrop оцінено кількісні та якісні показники.
Повні сіквенси У-хромосоми показали наявність наступних субкладів у представників Середнього жузу (Аргін, Кіпчак, Найман, Конират, Уак, Керей) та Аксуйєк (Торе, Шкіра, Толенгут):
Кіпчак – виявлені субклади М73 (підрозділи Карабалик, Тори, Узун, Колденен), М172 (підрозділ Будтин), М242 (підрозділ Кулан)
Найман – виявлені субклади М175 (підрозділи Каракерей, Тортуил, Матай, Садир), М48 (підрозділи Бура, Каратай), М269 (підрозділ Баганали)
Конират – виявлено субклад М407
Уак – виявлено субклад F4205
Керей – виявлено субклад F4002
Торе – виявлені субклади М124, F1756, F4002, M198.
Шкіра – виявлені субклади М267, М172, M198.
Толенгут – виявлені субклади F4205 та М48
Розглянемо приклад ДНК-генеалогії казахів. Казахський народ складається з багатьох гаплогруп, кожна зі своєю історією. Одна з таких гаплогруп – С. Утворившись близько 64000 років тому (регіон невідомий) була знайдена на стоянці Костенки під Воронежем, з археологічним датуванням 38700-36300 років тому, а також у похованнях Сунгір з датуванням 35300-3. Зараз гаплогрупа С поширена у Середню Азію, зокрема у Казахстані.
На основі доступних даних нами було збудовано дерево з 295 гаплотипів гаплогрупи С, у 37-маркерному форматі. Крім казахів до нього включені росіяни, корейці, японці, китайці, монголи, канадці та американські індіанці (нативні американці).
Жовтими та червоними точками позначені гаплотипи казахів. Як бачите гілки відносно пласкі. Це говорить про нещодавній спільний предок кожної з груп. Кожну таку галузь слід аналізувати окремо. Ми візьмемо червону гілку, тому що в ній велося цілеспрямоване тестування представників одного роду і зручне для ілюстрації.
Фрагмен дерева гаплотипів гаплогрупи С. Червоні мітки – Алгій (Середній жуз, плем'я Конират), жовті мітки – казахи.
При розрахунку за 37-маркерними гаплотипами вік гілки становив 1150±300 років. Це часи монгольських завоювань (не більше похибки розрахунків). Батьківська гілка з датуванням 6600 ± 1500 років поширена в Азіатському регіоні (Монголія, Бурятія, Японія, Корея, Китай, Малайзія). Подальші висновки на основі такого дерева робити рано через невелику статистику ДНК (Y-хромосоми) перерахованих регіонів. Для більш точного визначення структури дерева, уточнення датувань необхідно популяризувати даний вид тестування або проводити дослідження на державній основі.
Збільшивши червону гілку, можна переконатися, що туди потрапили представники одного роду Конират (Середній жуз). Червоні мітки відповідають Конират Алгій, інші підписані окремо (де відомо).
Фрагмен дерева гаплотипів гаплогрупи С. Вік гілки 1150±300 років, розрахований за 37-маркерними гаплотипами.
На думку монгольських істориків ім'я Конират походить від слів «хун» (лебідь) та «ард» (люди; літер. плем'я лебеді). Лебідь – один із тотемів монгольських народів, наприклад, бурятів. На попередньому малюнку ми бачили гілку з бурятами та монголом, сусідню до Кониратів.
При наповненні баз даних ДНК структура даного дерева змінюватиметься й у ньому можна буде уточнювати історію пологів незалежним методом. Завжди цінно спиратися не на одне джерело.
Ми не ставили собі за мету всебічний розгляд племені Конират, тому опустимо за дужки представників, які випали з «червоної» гілки та потрапили до інших. Це потребує окремого дослідження, що показує взаємини різних пологів та процеси формування казахського народу.